泛素化和类泛素化修饰介导的蛋白质降解及功能转换控制着几乎所有动植物细胞的生命活动，包括细胞增殖、分化、凋亡、DNA修复、转录和蛋白质质量控制等。它的异常会导致癌症、糖尿病、神经退行性疾病等人类多种重大疾病。该领域已成为现代生命科学研究的热点之一，在我国呈现蓬勃发展之势。

Ufmylation（UFM1修饰）是最新被鉴定的一种类泛素化修饰。与泛素化修饰类似，UFM1修饰由一个特定的E1 样活化酶（UBA5）、E2 样结合酶（UFC1）和一个E3样连接酶（UFL1）来催化完成。DDRGK1是第一个被鉴定的Ufmylation修饰蛋白，调控并维持UFL1的E3活性，是Ufmylation修饰重要的调节因子（图1）。研究发现常染色体隐性小脑共济失调患者带有UBA5基因突变；癫痫综合征患者的外显子测序也发现UBA5基因突变；此外，Uba5、Ufl1和DDRGK1的基因敲除小鼠均由于严重贫血导致胚胎致死，说明Ufmylation修饰系统在细胞生命活动中至关重要的作用。然而目前关于Ufmylation修饰的生物学功能及作用机制仍不清楚。

图1. Ufmylation修饰循环示意图

杭州师范大学医学院刘江博士和王莹博士合作，以共同第一作者在Nature Communications发表了“A critical role of DDRGK1 in endoplasmic reticulum homoeostasis via regulation of IRE1α stability”的科研成果，首次发现内质网蛋白DDRGK1的Ufmylation修饰在内质网稳态维持中的重要作用。刘江博士2013年入职杭州师范大学医学院丛羽生教授团队，建立了Ufmylation修饰的检测体系，和王莹博士等共同发现DDRGK1的Ufmylation修饰在维持内质网跨膜蛋白IRE1α的蛋白稳定性，调控内质网应激引起的细胞凋亡过程中发挥关键作用。深入研究发现，DDRGK1的缺失能够诱导细胞发生内网应激反应（unfolded protein response, UPR），调控促细胞存活的IRE1α-XBP1信号通路以及促凋亡的PERK-EIF2α-CHOP信号通路（图2）。

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图2. DDRGK1蛋白Ufmylation修饰调控内质网稳态

内质网稳态的维持对维护胞内蛋白稳态平衡和内环境稳定起到重要作用。当细胞经历缺氧、钙离子稳态失衡、糖基化异常或内质网内蛋白合成急剧增加时，就会造成腔内未折叠蛋白聚集体的形成，引发内质网应激，激活细胞UPR。UPR是一种复杂的多信号级联反应通路，主要由内质网跨膜蛋白ATF6、PERK和IRE1三条途径介导，通过增加内质网分子伴侣的数量、降低蛋白合成速率、加快未折叠蛋白降解来保护细胞；当内质网应激时间过长或刺激严重时，最终诱导细胞凋亡。内质网稳态失衡是癌症和糖尿病等多种人类重大疾病发病的分子基础。因此，揭示Ufmylation修饰在内质网稳态维持以及人类重大疾病中的作用机制具有重要的科学意义。该文章的通讯作者为杭州师范大学医学院丛羽生教授和鞠振宇教授。研究得到了浙江省自然科学基金（LY18C070001,LQ14C070002, LQ15H250002）、国家基础研究计划（973）、国家自然科学基金（面上项目和青年项目）等项目的资助。

Jiang Liu¹, Ying Wang¹, Lizhi Song, Linghua Zeng, Weiwei Yi, Ting Liu, Huanzhen Chen, ZhenyuJu*, Yu-Sheng Cong* (2017). A critical role of DDRGK1 in endoplasmic reticulum homeostasis via regulation of IRE1α stability.Nature Communications.;8:14186. doi: 10.1038/ncomms14186.

全文链接：<span "="">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28128204