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基础医学院尚永丰院士在Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS)上发表重要研究成果

来源 : 基础医学院     作者 : 刘新华     时间 : 2022-06-24

我校基础医学院尚永丰院士于202228日作为通讯作者在国际顶级期刊Proceedings of the National Academy of SciencesPNAS,美国科学院院刊,五年影响因子:10.2852020年影响因子:11.205)上发表题为“BRD4-directed super-enhancer organization of transcription repression programs links to chemotherapeutic efficacy in breast cancer”的研究论文,系统深刻的报道了乳腺癌抗BRD4治疗抵抗的机制。

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乳腺癌是世界范围内发病率最高的癌症,死亡率仅次于肺癌,是致死率第二高的癌症,对女性的健康造成极大的威胁。根据肿瘤细胞表面雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人类表皮生长因子受体2Her2)三种蛋白的表达情况,乳腺癌可以分为luminal A/BHer2+及三阴性四种不同的分子亚型,且不同的分子亚型适用于不同的治疗策略,靶向治疗结合系统放化疗的治疗方法在luminal A/BHer2+的乳腺癌中往往能起到较好的治疗效果,而三阴性乳腺癌的肿瘤细胞表面由于缺少明确的分子靶点,治疗方式以系统性放化疗为主,且预后不佳。此外,表观调控因子通过对致癌及抑癌基因的表达调控作用,在肿瘤发生及耐药中发挥重要作用,因此很多针对特殊表观调控因子的小分子抑制剂被开发出来用于临床,为包括乳腺癌在内的很多肿瘤提供了更多的治疗策略的选择。

BRD4是一个重要的表观调控因子,它作为染色质修饰的reader,可以特异性识别染色质增强子区组蛋白H327位赖氨酸(K27)的乙酰化修饰(H3K27ac),发挥转录激活的作用,且BRD4的调控位点富集了大量的致癌基因,如c-MYCBCL2等。因此,人们设计了针对BRD4的小分子抑制剂,以期通过抑制BRD4活性抑制下游致癌基因的表达,其中JQ1是最常见的BRD4的抑制剂,它通过结合BRD4蛋白的Bromo domain以抑制BRD4H3K27ac相关染色质的结合,从而抑制相关致癌基因的表达。JQ1已作为乳腺癌重要的治疗选择之一用于临床,然而长时间治疗后的耐药仍然是医生和病人面临的严重问题,且其相关机制仍不清楚。

尚永丰院士的报道发现,BRD4可以与LSD1/NuRD复合物在基因组的超级增强子区发生直接相互作用,发挥转录抑制的功能,这在传统定义的转录激活功能的基础上,进一步创新的拓展了人们对BRD4分子功能的认知。此外,尚永丰院士团队发现,BRD4/LSD1/NuRD复合物对很多治疗耐药相关的基因有转录抑制的功能,而包括JQ1在内的多种药物的长时间处理,会介导BRD4/LSD1/NuRD复合物在染色质上的解离,重新激活耐药相关基因的表达,引起乳腺癌细胞对多种药物处理的抵抗。进一步的探索发现,PELI1通过蛋白酶体途径对LSD1的降解在JQ1长时间处理乳腺癌细胞所介导的JQ1耐药中发挥重要的作用。尚永丰院士的该篇报道揭示了乳腺癌JQ1耐药的新机制,在乳腺癌的治疗决策及新的治疗方法的开发中有重要指导意义。

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作者简介:

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尚永丰,中国科学院院士,著名医学分子生物学家,国家杰出青年基金获得者,国家自然科学基金委创新研究群体带头人,科技部“973”项目首席科学家。尚院士主要从事基因转录调控的表观遗传机制和乳腺癌/子宫内膜癌发生发展的分子机理的研究。多年来,在国际一流杂志如《Cell》、《Nature》、《Science》、《Nature Genetics》、《Cancer Cell》、《Molecular Cell》、《Genes & Development》等发表一系列高影响论文。尚院士曾受邀为《Nature Reviews Cancer》和《Annual Review of Physiology》等撰写综述,其研究工作曾获中国基础研究十大新闻中国高等学校十大科技进展中华医学科技奖一等奖、教育部自然科学一等奖、并两次(20082016)获得国家自然科学奖二等奖。并获Eli Lilly“礼来科研成就奖何梁何利科学与技术进步奖药明康德生命化学研究奖一等奖、树兰医学奖

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