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医学院李唐亮博士课题组在Nucleic Acids Research上发表论文评述基因转录后调控机制(NMD)在干细胞命运决定中的功能和机制
来源: 作者:科学研究院 时间:2017-12-25 14:01:10 点击:176

近年来,基因转录后调控机制逐渐成为干细胞自我更新、稳态维持的一个新兴研究热点。Nonsense-mediated mRNA decay(NMD,无意义介导的mRNA降解通路)是真核生物中非常保守的基因转录后调控机制,该信号通路的突变可导致人类神经系统发育疾病(小儿智力障碍、自闭症等)和肿瘤发生(胰腺腺鳞癌、炎症性肌纤维母细胞瘤等),但是NMD的生物学功能和NMD因子突变如何导致疾病目前仍然是未解之谜。从上世纪70年代起,NMD现象相继在单细胞模式生物酵母、多细胞无脊椎动物(线虫和果蝇)、以及脊椎动物(斑马鱼、小鼠和人类)中被发现。令人感到意外的是,酵母、线虫和果蝇的NMD突变体可以存活,在脊椎动物中NMD通路的突变导致生物个体胚胎致死。李唐亮博士在德国莱布尼茨衰老研究所Zhao-Qi Wang教授实验室从事博士后研究期间,建立了NMD核心因子Smg6的条件敲除小鼠,并采用基因敲除和shRNA干扰策略,建立了多株不同NMD因子的敲除/敲低的胚胎干细胞系,系统揭示了NMD通过靶向和降解与胚胎干细胞全能性维持相关基因c-Myc的mRNA,进而保证干细胞多胚层分化顺利进行的分子机制(图一,The EMBO Journal, 2015)。该项研究被国际NMD研究领域专家,加州大学Miles Wilkinsion教授誉为“a major breakthrough for the field(领域中的一项重大突破)。

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近日,英国牛津大学出版社核心生物期刊Nucleic Acids Research(影响因子10.162)于2017年12月20日在线发表李唐亮博士课题组撰写的题为Nonsense-mediated mRNA decay: a ‘nonsense’ pathway makes sense in stem cell biology 的专题综述文章。在该文章中,李唐亮博士课题组实验助理韩欣、王哗和硕士研究生魏艳玲系统评述了NMD机制在哺乳动物早期发育以及在胚胎干细胞、神经干细胞、精原干细胞、造血干细胞和肝母细胞中的功能和潜在的分子机制,提出了NMD调控干细胞命运决定这一假说。特别值得指出的是,韩欣、王哗和魏艳玲等通过对近期发表的一系列关于NMD因子敲除小鼠的文献总结后发现,NMD因子敲除小鼠的胚胎死亡集中在胚胎发育E5-E9之间。在这一发育时期,全能型的胚胎干细胞分化为三个胚层,并且早期器官开始形成(图二,NAR 2017)。该结果充分揭示了NMD突变小鼠的死亡是由于胚胎发育过程中的干细胞分化缺陷所致。该论文亦提出NMD可能通过调控组织特异性干细胞的自我更新和分化来保证组织器官发育和动态平衡。

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在NMD因子和干细胞命运决定上,该文章中指出,NMD可以在多个层面如mRNA翻译调控、细胞应激反应(如内质网应激反应)、氨基酸代谢反应、DNA损伤修复等多条路径影响干细胞的命运(图三)。在未来研究中,李唐亮博士课题组将以胚胎干细胞、造血和神经干细胞为主要研究对象,继续深入研究NMD机制在干细胞自我更新、分化与衰老以及人类疾病中的功能和机制。

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李唐亮博士于2015年9月入职杭州师范大学衰老研究所,组建了RNA生物学与干细胞衰老研究团队。李唐亮博士课题组科研工作先后得到浙江省自然科学基金(LY16H080009)、国家自然科学基金(81571380, 31770871)、科技部干细胞重大研发计划子课题(2016YFA0100603)、人社部留学回国人员科研活动择优支持项目基金、以及杭州师范大学科研启动经费立项支持。

论文: Xin Han (Co-1st ), Yanling WeiCo-1st, Hua WangCo-1st, Feilong Wang, Zhenyu Ju and Tangliang LiCorresponding author. Nonsense-mediated mRNA decay: a ‘nonsense’ pathway makes sense in stem cell biology. Nucleic Acids Research. 2017, DOI: 10.1093/nar/gkx1272

论文链接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkx1272/4763687


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